"Glavna stvar za život je smrt": intervju sa epigenetičarom Sergejem Kiseljovim

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Zadnja izmjena: 2023-12-17 03:49

O miševima, produženju života i uticaju životne sredine na naš genom i budućnost čovečanstva.

Sergej Kiseljev - doktor bioloških nauka, profesor i šef laboratorije za epigenetiku na Institutu za opštu genetiku Vavilov Ruske akademije nauka. U svojim javnim predavanjima govori o genima, matičnim ćelijama, mehanizmima epigenetskog nasljeđivanja i biomedicini budućnosti.

Lifehacker je razgovarao sa Sergejem i saznao kako okolina utiče na nas i naš genom. A saznali smo i koja biološka starost nam je zadata po prirodi, šta to znači za čovječanstvo i možemo li predviđati svoju budućnost uz pomoć epigenetike.

O epigenetici i njenom uticaju na nas

Šta je genetika?

Genetika je prvobitno bila uzgoj graška od strane Gregora Mendela u 19. veku. Proučavao je sjemenke i pokušavao shvatiti kako nasljeđe utiče, na primjer, na njihovu boju ili naboranost.

Nadalje, naučnici su počeli ne samo da gledaju ovaj grašak izvana, već su se i popeli unutra. I pokazalo se da je nasljeđivanje i manifestacija ove ili one osobine povezana sa jezgrom ćelije, posebno s hromozomima. Zatim smo pogledali još dublje, unutar hromozoma, i vidjeli da se u njemu nalazi dugačak molekul deoksiribonukleinske kiseline - DNK.

Tada smo pretpostavili (i kasnije dokazali) da je molekul DNK taj koji nosi genetske informacije. A onda su shvatili da su u ovom molekulu DNK u obliku određenog teksta kodirani geni, koji su informacijske nasljedne jedinice. Naučili smo od čega su napravljeni i kako mogu kodirati različite proteine.

Tada je rođena ova nauka. Odnosno, genetika je naslijeđe određenih osobina u nizu generacija.

- Šta je epigenetika? I kako smo došli do zaključka da genetika sama po sebi nije dovoljna da bismo razumjeli strukturu prirode?

Popeli smo se u ćeliju i shvatili da su geni povezani sa molekulom DNK, koja kao dio hromozoma ulazi u ćelije koje se dijele i nasljeđuje se. Ali na kraju krajeva, osoba se pojavljuje i iz samo jedne ćelije, u kojoj ima 46 hromozoma.

Zigota počinje da se deli, a nakon devet meseci odjednom se pojavljuje cela osoba u kojoj su prisutni isti hromozomi. Štaviše, oni su u svakoj ćeliji, kojih ima oko 10 u tijelu odrasle osobe.¹⁴… A ti hromozomi imaju iste gene koji su bili u originalnoj ćeliji.

Odnosno, prvobitna ćelija - zigota - imala je određeni izgled, uspjela se podijeliti na dvije ćelije, zatim je to učinila još nekoliko puta, a onda se njen izgled promijenio. Odrasla osoba je višećelijski organizam sastavljen od velikog broja ćelija. Potonji su organizirani u zajednice koje nazivamo tkaninama. A oni, zauzvrat, formiraju organe, od kojih svaki ima skup pojedinačnih funkcija.

Ćelije u ovim zajednicama su također različite i obavljaju različite zadatke. Na primjer, krvne stanice se fundamentalno razlikuju od stanica kose, kože ili jetre. I stalno se dijele - na primjer, zbog utjecaja agresivnog okruženja ili zato što tijelo jednostavno ima potrebu za obnavljanjem tkiva. Na primjer, u cijelom životu izgubimo 300 kg epiderme - koža nam se jednostavno odlijepi.

I tokom popravke, crijevne ćelije i dalje ostaju crijevne ćelije. A ćelije kože su ćelije kože.

Ćelije koje formiraju folikul dlake i dovode do rasta dlake ne postaju iznenada krvarenje na glavi. Ćelija ne može poludjeti i reći: "Sada sam krv."

Ali genetske informacije u njima su i dalje iste kao u izvornoj ćeliji - zigoti. Odnosno, svi su genetski identični, ali izgledaju drugačije i obavljaju različite funkcije. A ta njihova raznolikost se nasljeđuje i u odraslom organizmu.

Ova vrsta naslijeđa, supragenetička, koja je iznad genetike ili izvan nje, nazvana je epigenetikom. Prefiks "epi" znači "napolju, iznad, više."

Kako izgledaju epigenetski mehanizmi?

Postoje različite vrste epigenetskih mehanizama - govorit ću o dva glavna. Ali postoje i drugi, ništa manje važni.

Prvi je standard nasljeđivanja pakovanja hromozoma tokom ćelijske diobe.

Omogućava čitljivost određenih fragmenata genetskog teksta koji se sastoji od nukleotidnih sekvenci kodiranih sa četiri slova. A u svakoj ćeliji postoji dvometarski lanac DNK koji se sastoji od ovih slova. Ali problem je u tome što je to teško nositi.

Uzmite običnu tanku nit od dva metra, zgužvanu u neku vrstu strukture. Malo je vjerovatno da ćemo otkriti gdje se koji fragment nalazi. Možete to riješiti ovako: namotajte konac na kalemove i položite jedan na drugi u šupljine. Tako će ovaj dugački konac postati kompaktan, a mi ćemo sasvim jasno znati koji je njegov fragment na kojem kolutu.

Ovo je princip pakovanja genetskog teksta u hromozome.

A ako trebamo pristupiti željenom genetskom tekstu, možemo samo malo odmotati zavojnicu. Sama nit se ne mijenja. Ali ona je namotana i položena na takav način da specijaliziranoj ćeliji omogući pristup određenim genetskim informacijama, koje se, konvencionalno, nalaze na površini zavojnice.

Ako ćelija obavlja funkciju krvi, tada će polaganje niti i zavojnica biti isto. I, na primjer, za stanice jetre, koje obavljaju potpuno drugu funkciju, stil će se promijeniti. I sve će to biti naslijeđeno u brojnim diobama ćelija.

Još jedan dobro proučen epigenetski mehanizam o kojem se najviše govori je metilacija DNK. Kao što sam rekao, DNK je duga polimerna sekvenca, duga oko dva metra, u kojoj se četiri nukleotida ponavljaju u različitim kombinacijama. A njihova različita sekvenca određuje gen koji može kodirati neku vrstu proteina.

To je značajan fragment genetskog teksta. A iz rada niza gena formira se funkcija ćelije. Na primjer, možete uzeti vuneni konac - iz njega viri puno dlačica. I upravo na tim mjestima se nalaze metilne grupe. Izbočena metilna grupa ne dozvoljava enzimima sinteze da se vežu, a to takođe čini ovaj region DNK manje čitljivim.

Uzmimo frazu “ne možete imati milosti da pogubite”. Imamo tri riječi - i ovisno o rasporedu zareza između njih, značenje će se promijeniti. Isto je i sa genetskim tekstom, samo umjesto riječi - geni. A jedan od načina da se shvati njihovo značenje je da ih namotate na određeni način na zavojnicu ili postavite metilne grupe na prava mjesta. Na primjer, ako je "izvršiti" unutar kalemova, a "oprosti" izvana, tada će ćelija moći koristiti samo značenje "smiluj se".

A ako je nit drugačije namotana i riječ "izvrši" je na vrhu, onda će biti izvršenja. Ćelija će pročitati ove informacije i uništiti se.

Ćelija ima takve programe samouništenja i oni su izuzetno važni za život.

Postoji i niz epigenetskih mehanizama, ali njihovo opšte značenje je postavljanje znakova interpunkcije za pravilno čitanje genetskog teksta. To jest, sekvenca DNK, sam genetski tekst, ostaje isti. Ali dodatne kemijske modifikacije će se pojaviti u DNK, koje stvaraju sintaktički znak bez promjene nukleotida. Potonji će jednostavno imati malo drugačiju metilnu grupu, koja će, kao rezultat rezultirajuće geometrije, stršiti sa strane niti.

Kao rezultat, pojavljuje se znak interpunkcije: "Ne možete biti pogubljeni, (mucamo, jer ovdje postoji metil grupa) da biste imali milosti." Tako se pojavilo drugo značenje istog genetskog teksta.

Suština je ovo. Epigenetsko nasljeđivanje je vrsta nasljeđivanja koja nije povezana sa sekvencom genetskog teksta.

Ugrubo govoreći, da li je epigenetika nadgradnja nad genetikom?

Ovo zapravo nije nadgradnja. Genetika je čvrst temelj, jer je DNK organizma nepromijenjen. Ali ćelija ne može postojati kao kamen. Život se mora prilagoditi svom okruženju. Stoga je epigenetika sučelje između krutog i nedvosmislenog genetskog koda (genoma) i vanjskog okruženja.

Omogućava da se nepromijenjeni naslijeđeni genom prilagodi vanjskom okruženju. Štaviše, ovo drugo nije samo ono što okružuje naše tijelo, već i svaku susjednu ćeliju za drugu ćeliju u nama.

Postoji li primjer epigenetskog utjecaja u prirodi? Kako to izgleda u praksi?

Postoji linija miševa - agouti. Odlikuje ih blijeda crvenkasto-ružičasta boja dlake. I ove životinje su vrlo nesretne: od rođenja počinju da obolijevaju od dijabetesa, imaju povećan rizik od pretilosti, rano razviju onkološke bolesti i ne žive dugo. To je zbog činjenice da je određeni genetski element ugrađen u regiju "agouti" gena i stvorio takav fenotip.

A početkom 2000-ih, američki naučnik Randy Girtl postavio je zanimljiv eksperiment na ovoj liniji miševa. Počeo ih je hraniti biljnom hranom bogatom metilnim grupama, odnosno folnom kiselinom i vitaminima B.

Kao rezultat toga, potomci miševa uzgojenih na dijeti bogatoj određenim vitaminima, dlaka je postala bijela. I njihova težina se vratila u normalu, prestali su da boluju od dijabetesa i rano umrli od raka.

I kakav je bio njihov oporavak? Činjenica da je došlo do hipermetilacije agouti gena, što je dovelo do pojave negativnog fenotipa kod njihovih roditelja. Ispostavilo se da se to može popraviti promjenom vanjskog okruženja.

A ako buduća potomstva budu podržana na istoj ishrani, ostat će isti bijeli, sretni i zdravi.

Kako je rekao Randy Girtle, ovo je primjer da naši geni nisu sudbina i da ih možemo nekako kontrolirati. Ali koliko je još uvijek veliko pitanje. Pogotovo kada je u pitanju osoba.

Postoje li primjeri ovakvog epigenetskog utjecaja okoline na čovjeka?

Jedan od najpoznatijih primjera je glad u Holandiji 1944-1945. Bili su to posljednji dani fašističke okupacije. Tada je Njemačka prekinula sve rute za dostavu hrane na mjesec dana, a desetine hiljada Holanđana umrlo je od gladi. Ali život je išao dalje - neki ljudi su još uvijek bili začeti u tom periodu.

I svi su patili od gojaznosti, imali sklonost ka gojaznosti, dijabetesu i smanjenom životnom veku. Imali su vrlo slične epigenetske modifikacije. Odnosno, na rad njihovih gena uticali su spoljni uslovi, odnosno to kratkotrajno gladovanje roditelja.

Koji drugi spoljni faktori mogu na takav način uticati na naš epigenom?

Da, sve utiče: pojedeni komad hleba ili kriška narandže, popušena cigareta i vino. Druga je stvar kako to funkcionira.

Sa miševima je jednostavno. Pogotovo kada su poznate njihove mutacije. Ljude je mnogo teže proučavati, a podaci istraživanja su manje pouzdani. Ali još uvijek postoje neke korelacijske studije.

Na primjer, postojala je studija koja je ispitivala metilaciju DNK kod 40 unučadi žrtava Holokausta. Naučnici su u svom genetskom kodu identifikovali različite regione koji su u korelaciji sa genima odgovornim za stresna stanja.

Ali opet, ovo je korelacija na vrlo malom uzorku, a ne kontrolisanom eksperimentu, gde smo nešto uradili i dobili određene rezultate. Međutim, to opet pokazuje: sve što nam se dešava utiče na nas.

A ako vodite računa o sebi, posebno kada ste mladi, možete minimizirati negativne efekte vanjskog okruženja.

Kada tijelo počne blijediti, ispada još gore. Iako postoji jedna publikacija u kojoj piše da je to moguće, a u ovom slučaju možemo nešto učiniti po tom pitanju.

Da li će promena u načinu života čoveka uticati na njega i njegove potomke?

Da, i za to postoji mnogo dokaza. Ovo smo svi mi. Činjenica da nas ima sedam milijardi je dokaz. Na primjer, ljudski životni vijek i njegov broj su se povećali za 50% u posljednjih 40 godina zbog činjenice da je hrana općenito postala pristupačnija. Ovo su epigenetski faktori.

Ranije ste spomenuli negativne posljedice holokausta i gladi u Holandiji. A šta ima pozitivan učinak na epigenom? Standardni savjet je da uravnotežite ishranu, odustanete od alkohola i tako dalje? Ili postoji nešto drugo?

Ne znam. Šta znači nutritivni disbalans? Ko je smislio uravnoteženu ishranu? Ono što trenutno igra negativnu ulogu u epigenetici je višak ishrane. Prejedamo se i debeli. U tom slučaju 50% hrane bacamo u smeće. Ovo je veliki problem. A nutritivna ravnoteža je čisto trgovačka karakteristika. Ovo je komercijalna patka.

Produženje života, terapija i budućnost čovječanstva

Možemo li pomoću epigenetike predvidjeti budućnost neke osobe?

Ne možemo govoriti o budućnosti, jer ne poznajemo ni sadašnjost. A predviđanje je isto što i nagađanje na vodi. Čak ni na talogu kafe.

Svako ima svoju epigenetiku. Ali ako govorimo, na primjer, o očekivanom životnom vijeku, onda postoje opći obrasci. Naglašavam - za danas. Jer prvo smo mislili da su nasledne osobine zakopane u grašku, zatim u hromozomima, a na kraju - u DNK. Ispostavilo se da ipak ne u DNK, već u hromozomima. A sada čak počinjemo govoriti da su na nivou višećelijskog organizma, uzimajući u obzir epigenetiku, znakovi već zakopani u grašku.

Znanje se stalno ažurira.

Danas postoji takva stvar kao što je epigenetski sat. Odnosno, izračunali smo prosječnu biološku starost osobe. Ali oni su to učinili za nas danas, po uzoru na moderne ljude.

Ako uzmemo osobu od jučer - onu koja je živjela prije 100-200 godina - za nju bi se ovaj epigenetski sat mogao pokazati potpuno drugačijim. Ali ne znamo kakve, jer tih ljudi više nema. Dakle, ovo nije univerzalna stvar, a uz pomoć ovog sata ne možemo izračunati kakva će biti osoba budućnosti.

Takve prediktivne stvari su zanimljive, zabavne i, naravno, neophodne, jer danas u ruke daju instrument - polugu, kao kod Arhimeda. Ali još uvijek nema uporišta. A sada polugom siječemo lijevo i desno pokušavajući shvatiti šta se iz svega ovoga može naučiti.

Koliki je životni vijek osobe prema metilaciji DNK? I šta ovo znači za nas?

Za nas to samo znači da je maksimalna biološka starost koju nam je priroda dala danas oko 40 godina. A prava starost, koja je produktivna za prirodu, još je manja. Žašto je to? Jer najvažnija stvar za život je smrt. Ako organizam ne oslobodi prostor, teritorij i područje hrane za novu genetsku varijantu, to će prije ili kasnije dovesti do degeneracije vrste.

A mi, društvo, napadamo ove prirodne mehanizme.

A pošto smo sada dobili takve podatke, za nekoliko generacija moći ćemo da sprovedemo novu studiju. I sigurno ćemo vidjeti da će naša biološka dob porasti sa 40 na 50 ili čak 60. Jer mi sami stvaramo nove epigenetske uslove - kao što je Randy Girtl radio s miševima. Krzno nam se bjeli.

Ali ipak morate shvatiti da postoje čisto fiziološka ograničenja. Naše ćelije su pune smeća. A tokom života u genomu se nakupljaju ne samo epigenetske, već i genetske promjene koje s godinama dovode do pojave bolesti.

Stoga je krajnje vrijeme da se uvede tako važan parametar kao što je prosječna dužina zdravog života. Jer nezdravo može biti dugo. Za neke to počinje prilično rano, ali na drogama ovi ljudi mogu živjeti i do 80 godina.

Neki pušači žive 100 godina, a ljudi koji vode zdrav način života mogu umrijeti sa 30 ili se teško razboljeti. Je li ovo samo lutrija ili se radi o genetici ili epigenetici?

Verovatno ste čuli vic da pijanice uvek imaju sreće. Mogu pasti čak i sa dvadesetog sprata i ne polomiti se. Naravno, ovo može biti. Ali o ovom slučaju saznajemo samo od onih pijanaca koji su preživjeli. Većina se sudari. Tako je i sa pušenjem.

Zaista, postoje ljudi koji su zbog konzumacije šećera skloniji, na primjer, dijabetesu. Moja drugarica je učiteljica već 90 godina, jede šećer kašičicama, a krvni testovi su joj uredni. Ali odlučila sam da odustanem od slatkiša, jer mi je šećer počeo rasti.

Svaki pojedinac je drugačiji. Za to je potrebna genetika - čvrsta osnova koja traje cijeli život u obliku DNK. I epigenetika, koja omogućava ovoj vrlo jednostavnoj genetskoj osnovi da se prilagodi svom okruženju.

Za neke je ova genetska osnova takva da su u početku programirani da budu osjetljiviji na nešto. Drugi su stabilniji. Moguće je da epigenetika ima neke veze s tim.

Može li nam epigenetika pomoći u stvaranju lijekova? Na primjer, od depresije ili alkoholizma?

Ne razumijem kako. Desio se događaj koji je pogodio stotine hiljada ljudi. Uzeli su nekoliko desetina hiljada ljudi, analizirali i ustanovili da nakon toga, sa nekom matematičkom vjerovatnoćom, imaju nešto, nešto što nemaju.

To je samo statistika. Današnja istraživanja nisu crno-bijela.

Da, nalazimo zanimljive stvari. Na primjer, imamo povišene metilne grupe rasute po genomu. Pa šta? Na kraju krajeva, ne govorimo o mišu, jedini problematični gen za koji znamo unaprijed.

Stoga danas ne možemo govoriti o stvaranju alata za ciljano djelovanje na epigenetiku. Jer je čak i raznovrsniji od genetike. Međutim, da bi se utjecalo na patološke procese, na primjer na tumorske procese, trenutno se istražuje niz terapijskih lijekova koji utječu na epigenetiku.

Postoje li neka epigenetska dostignuća koja se već koriste u praksi?

Možemo uzeti vašu tjelesnu ćeliju, poput kože ili krvi, i napraviti ćeliju zigota od nje. I iz toga ćete sami dobiti. A tu je i kloniranje životinja - na kraju krajeva, ovo je promjena epigenetike s nepromijenjenom genetikom.

Šta možete savetovati čitaocima Lifehackera kao epigenetičaru?

Živite za svoje zadovoljstvo. Volite da jedete samo povrće - jedite samo njega. Ako želite meso, jedite ga. Najvažnije je da to smiruje i daje nadu da sve radite kako treba. Morate živjeti u harmoniji sa sobom. To znači da morate imati svoj individualni epigenetski svijet i dobro ga kontrolirati.