Šta znamo o prvom ruskom lijeku za korona virus

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Zadnja izmjena: 2023-12-17 03:49

Planirano je da tablete Avivavir budu isporučene bolnicama u junu.

Prvi ruski lijek za korona virus, Avifavir, dobio je odobrenje Ministarstva zdravlja. Proizvođač lijeka obećava da će prve serije lijeka poslati u bolnice 11. juna. Otkrivamo odakle su došle ove žute tablete, na kom principu djeluje lijek, kroz koja je klinička ispitivanja već prošao i može li se sa sigurnošću reći da imamo lijek za COVID-19.

Odakle je došao

Avifavir je trgovačko ime za ruski lijek koji su razvili Ruski fond za direktna ulaganja (RDIF) i grupa kompanija ChemRar. Međutim, aktivni sastojak lijeka nije izmišljen u Rusiji.

Njegovo međunarodno nezaštićeno ime je favipiravir. Razvili su ga zaposlenici japanske kompanije Toyama Chemical, podružnice korporacije FUJIFILM Pharmaceuticals.

Prema svojoj hemijskoj strukturi, favipiravir je derivat 6‑fluoro‑3‑okso‑3, 4‑dihidropirazin‑2‑karboksilne kiseline ili pirazinkarboksamida. Tokom skrininga hemijske biblioteke, zaposleni u Toyami su otkrili da ova supstanca može imati aktivnost protiv virusa gripe: kada jednom uđe u ćelije inficirane virusom, favipiravir se pretvara u aktivirani oblik koji inhibira aktivnost važnog virusnog enzima, RNA- zavisna RNA polimeraza.

Ako je RNA polimeraza isključena, virusi gripe gube sposobnost štampanja svog genetskog materijala, RNK, u inficiranim stanicama. Kao rezultat toga, prestaje proizvodnja virusa koji je već ušao u stanice. Ovo je jedinstvenost lijeka - obično antivirusni lijekovi mogu samo spriječiti viruse da uđu u ćelije.

RNK-ovisna RNA-polimeraza prisutna je ne samo u virusima gripe, već iu svim RNA-virusima. Štoviše, katalitička domena RNA polimeraze - to je naziv dijela molekule, zahvaljujući kojoj enzim u principu može djelovati - strukturirana je na isti način u svim RNA virusima. A budući da se favipiravir precizno vezuje za katalitičku domenu RNA polimeraze, Japanci su imali razloga da ovu supstancu smatraju antivirusnim agensom širokog spektra.

Zaposleni u Toyami registrovali su favipiravir pod trgovačkim imenom Avigan i počeli istraživati djelovanje obećavajućeg lijeka na RNA viruse u rasponu od virusa gripe A i B do ebole. Rezultati su bili različiti. Na primjer, u slučaju virusa ebole pokazalo se da je lijek djelovao kod majmuna, ali kada se primjenjuje kod ljudi, rezultat nije bio baš impresivan. S jedne strane, stopa mortaliteta kod 73 pacijenta iz Gvineje koji su primali favipiravir bila je niža nego kod pacijenata koji su pokušani na druge načine. S druge strane, razlika nije bila tako velika - 42,5 posto naspram 57,8 posto - tako da se ne može garantovati da ovo nije samo slučajni artefakt brojanja zbog činjenice da je uzorak pacijenata bio vrlo mali. Međutim, gvinejska vlada je odobrila ovaj lijek kao standardni tretman za virus ebole.

U domovini lijeka, u Japanu, Avigan je uspio tek 2014. - i to samo protiv novih sojeva virusa gripe. Avigan nije korišćen protiv sezonske gripe.

Štaviše, lijek je odobren ne samo protiv "nove" gripe, već isključivo za situacije kada su postojeći antivirusni lijekovi bili nedjelotvorni - odnosno kao posljednje sredstvo. Za šest godina od momenta odobrenja, takva situacija se nije pojavila ni jednom, tako da u kontekstu prave epidemije gripa lijek nikada nije korišten.

Pregledom 29 kliničkih ispitivanja (4.299 učesnika), od kojih su šest bili ispitivanja faze 2 i 3 (koja su već procjenjivala efikasnost lijeka), pokazalo je da favipiravir „pokazuje povoljan sigurnosni profil“, sa 0,4 posto ozbiljnih nuspojava. Ipak, problemi sa sigurnošću lijeka i dalje ostaju.

Japanski istraživači koji su proučavali izglede za korištenje lijeka za tešku gripu naglasili su da je Avigan kontraindiciran kod trudnica: lijek je imao teratogene i embriotoksične učinke na životinje. Ostali mogući problemi uključuju smanjen apetit, mučninu, povraćanje, povećanje koncentracije mokraćne kiseline u krvi (hiperurikemija) i oštećenje jetre.

Favipiravir i COVID-19

U martu 2020., Zhang Xinmin, direktor Nacionalnog centra za razvoj biotehnologije, koji je dio kineskog Ministarstva zdravlja, rekao je da je favipiravir "pokazao dobru kliničku efikasnost protiv nove bolesti koronavirusa (COVID-19)." Prema najmanje jednoj otvorenoj, nerandomiziranoj studiji, 35 kineskih pacijenata oboljelih od korona virusa koji su primali favipiravir (u studiji nije navedeno o kojem lijeku je riječ – o originalnom Aviganu ili o kineskom lijeku s istim aktivnim sastojkom) brže se oporavilo i patilo manje od komplikacija nego 45 pacijenata koji su liječeni drugim lijekovima (lopinavir i ritonavir).

Efikasnost lijeka protiv COVID-19 trenutno se procjenjuje u kliničkim ispitivanjima u Japanu. FUJIFILM je 9. aprila najavio početak druge faze kliničkih ispitivanja Avigan, koja će se održati u Sjedinjenim Državama, a koja će uključiti 50 pacijenata oboljelih od korona virusa. Prema nekim stranim podacima, u aprilu-maju favipiravir je testiran u još 16 kliničkih ispitivanja, ali ne postoji niti jedno završeno kliničko ispitivanje koje bi pokazalo da su favipiravir ili Avigan djelotvorni protiv korona virusa.

Ruska droga

Svaki lijek se sastoji od aktivne tvari i punila (gotovi oblik doze). Ruski antivirusni lijek sadrži isti aktivni sastojak kao i japanski lijek - odnosno 200 miligrama favipiravira po tableti. Kako je u razgovoru za "N+1" istakao predstavnik ruskog Fonda za direktna ulaganja Arsenij Palagin, punilac ruske droge je njen. U uputstvu piše da pomoćne tvari uključuju mikrokristalnu celulozu, kroskarmeloza natrij, koloidni silicijum dioksid, magnezijev stearat i povidon K-30. Period zaštite patenta za originalni japanski Avigan istekao je 2019. godine, tako da se lijek može smatrati legalno proizvedenim generikom.

Ruska klinička ispitivanja Avifavira također još nisu završena. Završena samo prva i druga faza multicentrične randomizirane studije, potvrđuje sagovornik "N+1" iz RFIF-a. U prvoj fazi bilo je uključeno 60 osoba od kojih je 20 uključeno u kontrolnu grupu koja je liječena standardnim metodama. Podaci o starosnom sastavu i težini stanja ispitanika nisu objavljeni.

Evo šta sami programeri izvještavaju o rezultatima ovih testova:

• nove nuspojave pored onih koje su Japanci zabilježili prije mnogo godina, nisu otkrili;
• nakon četiri dana liječenja, 65 posto ljudi u eksperimentalnoj grupi bilo je negativno na korona virus (u kontrolnoj grupi takvih slučajeva je bilo oko 30 posto);
• nakon tri dana 68 posto ljudi iz eksperimentalne grupe vratilo se na normalnu temperaturu (u kontrolnoj se to dogodilo šestog dana).

Ministarstvo zdravlja odobrilo je početak treće faze ispitivanja Avifavira 1. maja 2020. godine. U ovoj fazi, prema podacima na web stranici Državnog registra lijekova, morat će učestvovati ukupno 390 osoba. Isti podaci pokazuju da favipiravir testiraju još dvije ruske kompanije: Drugs Technology (dio R-Pharm grupe) i Promomed. Obje kompanije počele su testiranje krajem maja.

Iako ispitivanja nisu završena i poznati su samo djelimični podaci o djelotvornosti, Ministarstvo zdravlja je dozvolilo registraciju lijeka prije roka - po ubrzanoj proceduri usvojenoj Uredbom Vlade RF od 3. aprila 2020. br. 441 Ova uredba kaže da je „smanjenje obima pregleda“dozvoljeno „u uslovima opasnosti od nastupanja i otklanjanja vanrednog stanja“.

Dakle, proizvođač već obećava da će prve serije tableta donijeti u bolnice do kraja sljedeće sedmice.

U uputama za lijek stoji da je "pripremljen na osnovu ograničene količine kliničkih podataka o upotrebi lijeka i da će se dopunjavati kako budu dostupni novi podaci". Međutim, kontraindikacije su već identificirane. Kao iu slučaju japanskog Avigana, ovo je planiranje trudnoće, trudnoće i perioda dojenja - generik je također potencijalno teratogen. Pacijenti sa gihtom i hiperurikemijom trebaju koristiti lijek s oprezom. Osim toga, popis kontraindikacija za ruski generički lijek dopunjen je preosjetljivošću na aktivnu tvar, dobi do 18 godina, teškim zatajenjem jetre i bubrega.

Lijek se neće dostavljati u ljekarne: prema uputama, lijek se može koristiti samo u bolnicama.

Šta je suština

Avifavir je generički lijek Favipiravira, koji ima poseban mehanizam djelovanja i koji je podvrgnut kliničkim ispitivanjima u Rusiji i inostranstvu.

Rezultati srednjih kliničkih ispitivanja pokazuju da lijek obećava: bilo je moguće odrediti terapeutski učinak, sudeći po izjavama programera, na onim malim uzorcima koje su uspjeli testirati. Ali dok se klinička ispitivanja ne završe i njihovi rezultati ne budu objavljeni u recenziranim međunarodnim časopisima, ne možemo biti potpuno sigurni da Avifavir zaista pomaže u borbi protiv korona virusa. Press služba ChemRar-a, proizvođača lijeka, nije odgovorila na pitanja N+1 u vrijeme objavljivanja ovog teksta.

Sada nemamo lijekove koji bi namjerno i efikasno djelovali protiv virusa SARS-CoV-2. Svi kandidati za ovu titulu sada su supstance poznate prije pojave novog koronavirusa, koje su u kliničkim ispitivanjima (koja su upravo počela) dosljedno pokazivala neku vrstu pozitivnog učinka uz niz ograničenja. Trenutno ih ima dvoje.

Prvi je Remdesivir, koji je dospio na naslovne strane u maju, lijek koji je i prije epidemije COVID-19 bio namijenjen za liječenje druge infekcije koronavirusom, bliskoistočnog respiratornog sindroma (MERS). Američki regulator je odobrio kliničku upotrebu Remdesivira bez čekanja na formalni završetak ispitivanja lijeka - prisutnost stabilnog efekta u preliminarnim podacima istraživanja uvjerila je medicinske službenike. Ova situacija je upoređena sa ranom registracijom AZT, prvog lijeka za HIV.

Istovremeno, Remdesivir nikada nije tražio status "srebrnog metka": testovi pokazuju da osobama sa teškim simptomima - kojima je potrebna umjetna ventilacija pluća, to ne može pomoći, a onima sa lakšim simptomima skraćuje vrijeme bolest za četiri dana. Mnogi drugi efekti - na primjer, smanjenje mortaliteta od bolesti u poređenju sa drugim lijekovima - nisu prikazani sa statističkom značajnošću u ovim ispitivanjima. Uzorak ispitivanja Remdesivira, koji je krajem maja objavio New England Journal of Medicine, iznosio je 1.059 ljudi.

Elena Verbitskaya, šefica Odsjeka za biomedicinsku statistiku Sankt Peterburgskog državnog medicinskog univerziteta po imenu akademika I. P. Pavlova.

60 predmeta - je li to puno ili malo?

Broj subjekata potrebnih za testiranje djelotvornosti lijeka izračunava se pomoću posebnih formula koje uzimaju u obzir mnoge varijable: na primjer, karakteristike indikatora koji se trebaju uzeti u obzir, njihovo širenje, nivo odstupanja od pokazatelje kontrolne grupe, koji će se smatrati klinički značajnim.

Dodijeljeni su indikatori koji će se uzeti u obzir tokom testiranja. Glavni je, po pravilu, mortalitet. U slučaju respiratornih infekcija koriste se integralni indikatori koji uzimaju u obzir, na primjer, broj dana sa temperaturom, vrijeme na intenzivnoj njezi ili jedinici intenzivne njege, na mehaničkoj ventilaciji i kašalj. Svi oni se pretvaraju u bodove prema određenoj formuli, a zatim se bodovi eksperimentalne grupe uspoređuju sa bodovima kontrolne grupe.

Za neka istraživanja će biti dovoljno 20 subjekata. Nekima 2.000 nije dovoljno.

Pilot ispitivanja u malim grupama mogu se provesti prije kliničkih ispitivanja. Nije neuobičajeno da se efekat koji se nađe na grupi od nekoliko desetina ljudi naknadno "erodira" u velikim grupama.

Favipiravir, kao i Remdesivir, nije izvorno razvijen kao lijek posebno protiv novog koronavirusa. Lijek je prije mnogo godina - toliko da je patent za njega već istekao - prilagođen za liječenje gripe (strogo novih virusa, a ne sezonskih bolesti) i testiran na viruse ebole i zika.

Da, čini se da su ruski istraživači uspjeli uhvatiti učinak njegove primjene u liječenju COVID-19 – ali za sada na malom uzorku od 60 ljudi nema detaljnih informacija o načinu selekcije i sastavu kojih.

Dakle, izgleda da imamo tablete. A da biste bili sigurni da je ovo zaista lijek, morat ćete pričekati još malo.

Koronavirus. Broj zaraženih:

243 093 598

u svijetu

8 131 164

u Rusiji Pogledaj mapu